Farmacocinética e interacciones farmacológicas

Autor: Profesor – Catedrático y Director del Departamento de de la Universidad de Granada.

Fecha: 25-9-2008

La absorción, distribución y eliminación de las muestra grandes variaciones interindividuales y depende de la dosis. Se absorben muy bien por vía oral; el pro-fármaco clorazepato experimenta hidrólisis ácida en el estómago y así se transforma en desmetil-diazepam, que es el que se absorbe; la presencia de alimento o de fármacos anticolinérgicos, el tamaño de las partículas o la formulación en cápsulas hacen algo más lenta la absorción de las diferentes benzodiazepinas.

La rapidez de paso a través de la barrera hematoencefálica depende de que sean más o menos lipofílicas;
en general, todas la atraviesan con facilidad, pero el diazepam y el midazolam son especialmente rápidos, lo cual reclama precaución cuando se administran por vía i.v. En cuanto a la administración intramuscular, se debe recordar que la absorción deldiazepam (o el clorazepato) es errática e imprevisible, mientras que la del lorazepam (no disponible en España para este uso), el clonazepam o el midazolam es rápida y fiable.

Para excretarse por la orina en forma hidrosoluble, las benzodiazepinas tienen que glucuronizarse previamente. Las 3-OH-benzodiazepinas (lorazepam, oxazolam) se glucuronizan directamente; las 2-ceto-benzodiazepinas (diazepam, clorazepato, bromazepam, ketazolam, flurazepam) han de sufrir previamente una oxidación o desmetilación, que da lugar a metabolitos activos de larga vida media; las triazolo-benzodiazepinas (triazolam, alprazolam) y las imidazo-benzodiazepinas (midazolam) pasan previamente a moléculas hidroxiladas, activas pero que se glucuronizan rápidamente.

Las 7-nitro-benzodiazepinas (clonazepam, nitrazepam) experimentan reducción y acetilación para ser excretadas. El proceso de oxidación, hidroxilación o nitro-reducción está mediado por enzimas hepáticos
del sistema del citocromo P450 (CYP), de modo que la metabolización se hace más lenta en condiciones de insuficiencia hepática; también se retarda en quienes son metabolizadores lentos, en virtud de un polimorfismo genético del citocromo P450 2C19 (que afecta aproximadamente a un 4% de la población
europea y un 22% de la asiática), o cuando están presentes inhibidores de origen farmacológico (que en la práctica convierten al paciente en metabolizador más lento; lo contrario ocurre en presencia de sustancias inductoras) (tabla 3).

Farmacocinética e interacciones farmacológicas

La administración aguda de alcohol retarda la eliminación de las benzodiazepinas, pero la administración crónica la acelera. En voluntarios sanos se pudo observar que, en comparación con la cerveza sin alcohol, el whisky, la cerveza y el vino blanco (en dosis aproximada de 0,8 g de alcohol/kg) elevan los niveles sanguíneos del diazepam (10 mg p.o.) administrado a la vez que la bebida; este efecto es atribuible al aumento de la tasa de absorción de diazepam.