Efectos de las benzodiazepinas y mecanismo de acción

Efectos de las benzodiazepinas y mecanismo de acción

Autor: Profesor – Catedrático y Director del Departamento de de la Universidad de Granada.

Fecha: 25-9-2008

Los barbitúricos y las sustancias afines, así como el alcohol y las , son fármacos agonistas del complejo receptorial GABA-BZ (o receptor GABA-A), con efecto inhibidor sobre el sistema límbico y un rápido efecto ansiolítico. Las parecen ejercer su efecto ansiolítico potenciando la inhibición GABAérgica sobre las neuronas serotoninérgicas de los núcleos del rafe. La potencia de las diferentes en las pruebas farmacológicas guarda una alta correlación (en torno a 0,90) con la afinidad por el receptor GABA-A.

Efectos de las benzodiazepinas y mecanismo de acción

Los barbitúricos y el alcohol actúan directamente sobre el canal de Cl- del receptor GABA-A, mientras que las benzodiazepinas no actúan directamente sobre ese canal, sino aumentando el efecto del aminoácido endógeno GABA; esta diferencia podría explicar la relativa seguridad de las benzodiazepinas. El receptor GABA-A es muy peculiar, por presentar un “agonismo bi-direccional”: además de agonistas (como las benzodiazepinas), tiene también agonistas inversos (como algunas ß-carbolinas), con efecto ansiogénico y pro-convulsivante, y antagonistas (como el flumazenil) que, sin acción por sí mismos, bloquean la acción de los agonistas; también se han sintetizado agonistas parciales (bretazenil, ocinaplon) y agonistas inversos parciales, sin éxito todavía en las pruebas clínicas.

El flavonoide semi-sintético 6,3’-dinitroflavona tiene alta afinidad por los receptores BZ y propiedades de agonista parcial, con una potencia ansiolítica muy superior a la del diazepam y sin efectos sedantes, amnésicos o miorrelajantes16. También se han identificado agonistas endógenos (endozapinas) en el cerebro, con posible papel patogénico en la encefalopatía hepática y en el estupor recurrente idiomático. Los esteroides gonadales, como la progesterona, también ejercen una acción agonista, como moduladores alostéricos del receptor GABA.

Efectos de las benzodiazepinas y mecanismo de acción

Las benzodiazepinas se han situado como los tranquilizantes por excelencia; todas ellas, aunque en proporción diversa, tienen efecto (además de ansiolítico (tabla 1)) hipnótico (tabla 2), miorrelajante y anticonvulsivante (figuras 1-3). Desde el principio se distinguió un efecto “depresor” (sedante), para el que enseguida se produce tolerancia, y un efecto “desinhibidor” (ansiolítico), más mantenido21. De una revisión de 56 estudios sobre los efectos de 16 benzodiazepinas diferentes, en diferentes pruebas neuropsicológicas, se concluye que las medidas del estado de alerta, tanto subjetivas (la escala análoga visual) como objetivas (máxima velocidad sacádica), son las más sensibles al efecto de las benzodiazepinas.

Efectos de las benzodiazepinas y mecanismo de acción

Según esa medida objetiva, a 5 mg de diazepam equivalen 6,4 de bromazepam, 2 de lorazepam y 0,7 de alprazolam22, pero en el efecto específicamente ansiolítico estos tres fármacos son más potentes. En modelos de conflicto experimental se observa que el desmetil-diazepam (metabolito en el que confluyen muchas benzodiazepinas, entre ellas el clorazepato) tiene una potencia equivalente a la del diazepam, mientras que la del oxazepam es la mitad (su potencia inhibidora del ligado al receptor BZ es del 93% y del 33% respectivamente).

Efectos de las benzodiazepinas y mecanismo de acción

No producen depresión respiratoria, incluso a dosis alta (a no ser por vía i.v., especialmente en ancianos). No tienen efecto antipsicótico ni producen efectos extrapiramidales. Sus efectos endocrinos no son generalmente tenidos en cuenta, pero se sabe que reducen la secreción de cortisol e incrementan la de hormona del crecimiento (figura 2)19; también reducen la secreción basal de TSH y la inducida por el frío, así como la elevación de prolactina inducida por estrés, haloperidol o fluoxetina más 5-hidroxitriptófano.