Ansiolíticos e hipnóticos - Clases de ansiolíticos

Ansiolíticos e hipnóticos

Blog: – Catedrático y Director del Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Granada.

Fecha: 25-9-2008

Autor:

Fernández de Legaria

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1.Introducción: Clases de

Los ansiolíticos son fármacos que reducen la ansiedad, cualquiera que sea la causa de ésta, reduciendo la activación de circuitos cerebrales septohipocámpicos, cuya actividad se incrementa ante señales de peligro. Con algunos se ha comprobado su eficacia específica en determinados trastornos de ansiedad.

Al aparecer las , a partir de 1960, se incluyeron en el grupo de los “ menores” con objeto de distinguirlas de los “ mayores” o neurolépticos. Entre los menores o ansiolíticos se incluyen los bromuros (introducidos un siglo antes), los barbitúricos de acción prologada, en especial el fenobarbital (introducidos a comienzos del siglo XX) y sustancias tales como metacualona, glutetimida, paraldehído, hidrato de cloral, clormetiazol y meprobamato, de efectos similares a los de los barbitúricos y de variada estructura.

Desde antiguo y en diversas culturas, se ha buscado el efecto tranquilizante de sustancias naturales procedentes de plantas medicinales. El alcohol, primer depresor del sistema nervioso central conocido, produce, junto a su efecto desinhibidor, también un efecto tranquilizante pasajero3-5. Estos efectos también son propios del fenobarbital, que dista mucho de ser el ansiolítico ideal, por su potencial adictivo y su efecto depresor del centro respiratorio bulbar (en ocasiones letal, por sobredosis autolítica).
La síntesis de las benzodiazepinas marcó el comienzo de los modernos ansiolíticos. En una emocionante y rápida historia, como cuenta Leo H. Sternbach6 (su inventor), se identificaron las especiales propiedades de la primera molécula útil de la serie, el clordiazepóxido (Librium, en 1960), y enseguida las del diazepam (Valium®, en 1963). Después se fueron desarrollando numerosas moléculas derivadas, con más o menos predominio de alguno de sus comunes efectos: ansiolítico, hipnótico, miorrelajante y anticonvulsivante.

De aparición posterior a las benzodiazepinas es la buspirona (Buspar®), una azaspirona agonista parcial
de los receptores serotonínicos 5HT1A, que modula los circuitos cerebrales de la ansiedad por un mecanismo completamente distinto al de los fármacos ansiolíticos precedentes; induce una regulación adaptativa (reduciendo la función de los receptores 5HT2 post-sinápticos), con dos o tres semanas de latencia en el efecto clínico y sin efecto sedante ni potencial adictivo; no interactúa con el alcohol y quienes más se benefician de ella son quienes sufren ansiedad crónica y no han sido previamente tratados con benzodiazepinas (a no ser que se instaure la buspirona dos o tres semanas antes de retirarlas).

Varios medicamentos de otras familias se usan en ocasiones como ansiolíticos. Entre ellos, algunos antipsicóticos se han usado en dosis bajas como tranquilizantes (“tranquilizantes mayores”), tanto de los antiguos (por ejemplo, ) como de los nuevos (por ejemplo, olanzapina). Lo mismo ocurre con algunos estabilizadores, bien sea de los primeros (por ejemplo, valproato) o bien de los más recientes (por ejemplo, pregabalina). El ß-bloqueante propranolol se emplea a veces para combatir la ansiedad escénica o algunos síntomas de las crisis de angustia, pero puede provocar hipotensión y bradicardia.

Por último, el antihistamínico hidroxicina es efectivo como ansiolítico y como hipnótico, en dosis divididas que oscilan entre 50 y 400 mg/día; tiene la ventaja de no ser adictivo, pero a dosis altas puede resultar demasiado sedante. En las últimas dos décadas se han observado propiedades ansiolíticas en algunos flavonoides procedentes de Pasiflora coerulea8, Tilia tormentosa y Valeriana wallichii10. También se han descubierto benzodiazepinas de origen natural en diversos tejidos de mamíferos y en alimentos de origen vegetal, como la patata o el trigo.

2. Efectos de las benzodiazepinas y mecanismo de acción

Los barbitúricos y las sustancias afines, así como el alcohol y las benzodiazepinas, son fármacos agonistas del complejo receptorial GABA-BZ (o receptor GABA-A), con efecto inhibidor sobre el sistema límbico y un rápido efecto ansiolítico. Las benzodiazepinas parecen ejercer su efecto ansiolítico potenciando la inhibición GABAérgica sobre las neuronas serotoninérgicas de los núcleos del rafe. La potencia de las diferentes benzodiazepinas en las pruebas farmacológicas guarda una alta correlación (en torno a 0,90) con la afinidad por el receptor GABA-A.

Efectos de las benzodiazepinas y mecanismo de acción

Los barbitúricos y el alcohol actúan directamente sobre el canal de Cl- del receptor GABA-A, mientras que las benzodiazepinas no actúan directamente sobre ese canal, sino aumentando el efecto del aminoácido endógeno GABA; esta diferencia podría explicar la relativa seguridad de las benzodiazepinas. El receptor GABA-A es muy peculiar, por presentar un “agonismo bi-direccional”: además de agonistas (como las benzodiazepinas), tiene también agonistas inversos (como algunas ß-carbolinas), con efecto ansiogénico y pro-convulsivante, y antagonistas (como el flumazenil) que, sin acción por sí mismos, bloquean la acción de los agonistas; también se han sintetizado agonistas parciales (bretazenil, ocinaplon) y agonistas inversos parciales, sin éxito todavía en las pruebas clínicas.

El flavonoide semi-sintético 6,3’-dinitroflavona tiene alta afinidad por los receptores BZ y propiedades de agonista parcial, con una potencia ansiolítica muy superior a la del diazepam y sin efectos sedantes, amnésicos o miorrelajantes16. También se han identificado agonistas endógenos (endozapinas) en el cerebro, con posible papel patogénico en la encefalopatía hepática y en el estupor recurrente idiomático. Los esteroides gonadales, como la progesterona, también ejercen una acción agonista, como moduladores alostéricos del receptor GABA.

Efectos de las benzodiazepinas y mecanismo de acción

Las benzodiazepinas se han situado como los tranquilizantes por excelencia; todas ellas, aunque en proporción diversa, tienen efecto (además de ansiolítico (tabla 1)) hipnótico (tabla 2), miorrelajante y anticonvulsivante (figuras 1-3). Desde el principio se distinguió un efecto “depresor” (sedante), para el que enseguida se produce tolerancia, y un efecto “desinhibidor” (ansiolítico), más mantenido21. De una revisión de 56 estudios sobre los efectos de 16 benzodiazepinas diferentes, en diferentes pruebas neuropsicológicas, se concluye que las medidas del estado de alerta, tanto subjetivas (la escala análoga visual) como objetivas (máxima velocidad sacádica), son las más sensibles al efecto de las benzodiazepinas.

Efectos de las benzodiazepinas y mecanismo de acción

Según esa medida objetiva, a 5 mg de diazepam equivalen 6,4 de bromazepam, 2 de lorazepam y 0,7 de alprazolam22, pero en el efecto específicamente ansiolítico estos tres fármacos son más potentes. En modelos de conflicto experimental se observa que el desmetil-diazepam (metabolito en el que confluyen muchas benzodiazepinas, entre ellas el clorazepato) tiene una potencia equivalente a la del diazepam, mientras que la del oxazepam es la mitad (su potencia inhibidora del ligado al receptor BZ es del 93% y del 33% respectivamente).

Efectos de las benzodiazepinas y mecanismo de acción

No producen depresión respiratoria, incluso a dosis alta (a no ser por vía i.v., especialmente en ancianos). No tienen efecto antipsicótico ni producen efectos extrapiramidales. Sus efectos endocrinos no son generalmente tenidos en cuenta, pero se sabe que reducen la secreción de cortisol e incrementan la de hormona del crecimiento (figura 2)19; también reducen la secreción basal de TSH y la inducida por el frío, así como la elevación de prolactina inducida por estrés, haloperidol o fluoxetina más 5-hidroxitriptófano.

3. Farmacocinética e interacciones farmacológicas

La absorción, distribución y eliminación de las benzodiazepinas muestra grandes variaciones interindividuales y depende de la dosis. Se absorben muy bien por vía oral; el pro-fármaco clorazepato experimenta hidrólisis ácida en el estómago y así se transforma en desmetil-diazepam, que es el que se absorbe; la presencia de alimento o de fármacos anticolinérgicos, el tamaño de las partículas o la formulación en cápsulas hacen algo más lenta la absorción de las diferentes benzodiazepinas.

La rapidez de paso a través de la barrera hematoencefálica depende de que sean más o menos lipofílicas;
en general, todas la atraviesan con facilidad, pero el diazepam y el midazolam son especialmente rápidos, lo cual reclama precaución cuando se administran por vía i.v. En cuanto a la administración intramuscular, se debe recordar que la absorción deldiazepam (o el clorazepato) es errática e imprevisible, mientras que la del lorazepam (no disponible en España para este uso), el clonazepam o el midazolam es rápida y fiable.

Para excretarse por la orina en forma hidrosoluble, las benzodiazepinas tienen que glucuronizarse previamente. Las 3-OH-benzodiazepinas (lorazepam, oxazolam) se glucuronizan directamente; las 2-ceto-benzodiazepinas (diazepam, clorazepato, bromazepam, ketazolam, flurazepam) han de sufrir previamente una oxidación o desmetilación, que da lugar a metabolitos activos de larga vida media; las triazolo-benzodiazepinas (triazolam, alprazolam) y las imidazo-benzodiazepinas (midazolam) pasan previamente a moléculas hidroxiladas, activas pero que se glucuronizan rápidamente.

Las 7-nitro-benzodiazepinas (clonazepam, nitrazepam) experimentan reducción y acetilación para ser excretadas. El proceso de oxidación, hidroxilación o nitro-reducción está mediado por enzimas hepáticos
del sistema del citocromo P450 (CYP), de modo que la metabolización se hace más lenta en condiciones de insuficiencia hepática; también se retarda en quienes son metabolizadores lentos, en virtud de un polimorfismo genético del citocromo P450 2C19 (que afecta aproximadamente a un 4% de la población
europea y un 22% de la asiática), o cuando están presentes inhibidores de origen farmacológico (que en la práctica convierten al paciente en metabolizador más lento; lo contrario ocurre en presencia de sustancias inductoras) (tabla 3).

Farmacocinética e interacciones farmacológicas

La administración aguda de alcohol retarda la eliminación de las benzodiazepinas, pero la administración crónica la acelera. En voluntarios sanos se pudo observar que, en comparación con la cerveza sin alcohol, el whisky, la cerveza y el vino blanco (en dosis aproximada de 0,8 g de alcohol/kg) elevan los niveles sanguíneos del diazepam (10 mg p.o.) administrado a la vez que la bebida; este efecto es atribuible al aumento de la tasa de absorción de diazepam.

4. Indicaciones de las benzodiacepinas

Su principal aplicación se centra en el tratamiento de la ansiedad reactiva, cuando ésta desborda las capacidades del individuo y reduce su rendimiento; la ansiedad en grado ligero y manejable por el sujeto (mientras su funcionamiento no se ve comprometido) no requiere la ayuda de fármacos.

En los trastornos de ansiedad (trastorno de angustia o de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, algunos trastornos fóbicos, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de estrés post-traumático), los ansiolíticos proporcionan alivio de la ansiedad, pero los antidepresivos de acción serotoninérgica ofrecen un beneficio más sólido y duradero, aunque menos inmediato. A dosis equipotentes no hay diferencia entre unas benzodiazepinas y otras; la posible tolerancia al efecto terapéutico y los efectos adversos de las benzodiazepinas aconsejan al clínico otras alternativas farmacológicas a largo plazo. El perfil farmacológico (tabla 1) guía a la hora de elegir una determinada benzodiazepina; no obstante, en la tarea clínica se puede constatar que “cada paciente acaba por encontrar (según los peculiares efectos que experimenta) aquella que mejor le ayuda”.

Para el tratamiento del insomnio (tabla 2), se recomienda usar fármacos con rápido comienzo del efecto
hipnótico, vida media (de eliminación) corta o intermedia y eliminación no brusca sino progresiva. Se trata de evitar el efecto de resaca al día siguiente y el rebote del insomnio tras dejar el medicamento. Junto a los fármacos aquí descritos, es de destacar la utilidad como de algunos antidepresivos
sedantes, a dosis que son infra-terapéuticas para la depresión: trazodona (50-150 mg), amitriptilina (25 mg), doxepina (25 mg), mianserina (30 mg) o, ya con efecto antidepresivo, mirtazapina (30 mg).

Los fármacos hipnóticos han de prescribirse con cautela, no sin una rigurosa evaluación previa, en la dosis mínima efectiva y durante cortos periodos de tiempo. Antes se deben intentar medidas de higiene del sueño y tratamientos no farmacológicos, solos o asociados a medicación hipnótica.

Las indicaciones de las benzodiazepinas son múltiples:

  • Estados de ansiedad no psicóticos y también psicóticos (como tratamiento coadyuvante ansiolítico).
  • Insomnio (tratamiento a corto plazo).
  • Trastornos psicosomáticos.
  • de otros ansiolíticos o del alcohol.
  • Espasmos musculares (diazepam, tetrazepam).
  • Acatisia aguda por neurolépticos y síndrome de las piernas inquietas (clonazepam).
  • Epilepsia (clonazepam o clobazam para petitmal) o epilepsia psicomotora.
  • Para niños con convulsiones de origen no diagnosticado (diazepam i.v.).
  • En pre-anestesia y exploraciones endoscópicas (midazolam, en gran parte sustituido por propofol).

5. Efectos adversos y precauciones de las benzodiazepinas

Aunque las benzodiazepinas son fármacos seguros en cuanto al riesgo vital, no están exentas de efectos adversos. Cuando se utilizan como ansiolíticos o como miorrelajantes, el problema es la somnolencia o sedación.

Si bien es objeto de controversia, el uso crónico de benzodiazepinas parece deteriorar las funciones cognitivas (procesamiento sensorial, memoria, etc.), que en gran parte se recuperan tras la supresión del medicamento; la principal limitación de estos estudios (en voluntarios sanos) es que carecen de un grupo control adecuado (como serían otros pacientes con trastornos de ansiedad y sin medicación).

Pueden inducir amnesia anterógrada, especialmente las benzodiazepinas de alta potencia y los hipnóticos de acción rápida (p.ej., midazolam). De ello se deriva un beneficio en la pre-anestesia y en las exploraciones endoscópicas.

 

Conllevan un riesgo en la conducción de vehículos. El diazepam reduce el desempeño psicomotor sólo en las primeras horas, a pesar de su lenta eliminación, pues se produce tolerancia en el plazo de cinco horas; también altera la memoria de fijación, pero no la de evocación. Su principal metabolito, desmetildiazepam, es la mitad de dañino sobre la coordinación psicomotriz y tiene menos interacción con el alcohol; también es menos dañino el clordiazepóxido, pero el lorazepam lo es más; en cambio, el clobazam es completamente inocuo.

Los errores de coordinación viso-motriz inducidos por eldiazepam se incrementan significativamente cuando se combina con bebidas alcohólicas, interacción en la que se atribuye más importancia a los factores farmacodinámicos que a los farmacocinéticos. Las benzodiazepinas comercializadas como hipnóticos (nitrazepam, flurazepam, flunitrazepam) son francamente deletéreas, tanto en el desempeño psicomotor como en el cognitivo; en este aspecto, la acción del triazolam dura poco tiempo, como consecuencia de su rápida eliminación.

En los ancianos, el principal riesgo es la ataxia y la depresión respiratoria; es preferible evitarlas o usarlas en dosis más bajas (nunca en ellos por vía i.v.); aumentan el riesgo de caídas y fracturas, aunque no más que otros psicofármacos. También incrementan en estas personas el riesgo de accidentes de tráfico, sobre todo con el consumo esporádico.

Aunque es infrecuente, las benzodiazepinas pueden producir agitación paradójica, por desinhibición, que en ocasiones termina en actuaciones agresivas; son más propensos a este efecto los ancianos, los niños y quienes tienen lesiones cerebrales o trastornos del control de los impulsos, y también es más frecuente con las triazolo-benzodiazepinas y con la administración i.v.

A las benzodiazepinas también se les ha atribuido irregularidades menstruales (la ansiedad también puede provocarlas), disfunción sexual (a pesar de ello, a veces son útiles en el tratamiento de la disfuncióneréctil psicógena) y aumento del apetito.

En cuanto a su uso durante el embarazo41, las benzodiazepinas están clasificadas en cuanto a teratogenicidad en la clase D (“evidencia positiva de riesgo”), excepto el clonazepam, que está en la algo más benigna clase C (“no se puede descartar el riesgo”); el diazepam es prescrito frecuentemente por los obstetras y se admite su uso; no así el del alprazolam. Se recomienda, en su caso, vigilar la posible dependencia farmacológica en el feto o el recién nacido. Pasan a la leche materna, por lo que se aconseja evitarlos durante la lactancia, aunque se considera más seguros el clordiazepóxido y el lorazepam. Como siempre, “se deben ponderar los beneficios frente a los riesgos”.

6. , y síndrome de abstinencia

La sobredosis de benzodiazepinas no suele poner en peligro la vida; produce ataxia, somnolencia y adinamia. Además, se puede revertir con el antagonista fumazenil (Anexate), utilizado sistemáticamente en los servicios de urgencia para casos de sobredosis.

Aunque aparece habituación (tolerancia) a la sedación al cabo de dos semanas sin que se observe reducción del efecto ansiolítico, se ha aducido que después de seis meses también el efecto ansiolítico se debilita y que ello favorece la escalada de dosis y círculo de tolerancia y dependencia. Presentan tolerancia y dependencia cruzadas con los barbitúricos y el alcohol, con los que se potencian sus efectos.

Es importante distinguir entre adicción y dependencia farmacológica o física; la adicción implica, entre otras cosas, el uso en busca del efecto euforizante; y depende de la rapidez del efecto y la vida media de eliminación44. Se ha llegado a estudiar, en los politoxicómanos de Boston, la valoración de “volver a usar” atribuida a diferentes benzodiazepinas (en una escala de 0 a 16): la lista era encabezada por diazepam 20 mg (8,7 puntos) y seguida por alprazolam 2 mg (8,0), lorazepam 4 mg (6,8), diazepam 10 mg (6,3) y lorazepam 2 mg (6,0), para terminar en el placebo (3,3 puntos).

El síndrome de abstinencia de benzodiazepinas ocurre si se suprimen después de un tratamiento prolongado (un mes) y con dosis a partir de 30 mg de diazepam; también cabe observar casos leves con menores dosis. Sus manifestaciones, de gravedad variable, son ansiedad, insomnio, anorexia, temblores, ataxia, alucinaciones. Además de reactivarse la ansiedad, lo específico de este síndrome de abstinencia son los acúfenos, los movimientos involuntarios y los cambios perceptivos. No se debe tratar con neurolépticos, sino con reducción gradual de la benzodiazepina o con hidroxicina; si es una benzodiazepina de acción corta (lorazepam, alprazolam), es preferible substituirla por una de acción prolongada (clorazepato, ketazolam).

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